Mensen hebben 23 paar chromosomen, waarvan één paar de geslachtschromosomen zijn. Bij vrouwen zijn de geslachtschromosomen beide X-chromosomen en bij mannen bestaat het paar uit één X-chromosoom en één Y-chromosoom.

Het gen dat codeert voor het enzym I2S heet IDS en zit op het X-chromosoom, dus het syndroom van Hunter wordt daarom X-gekoppeld genoemd. Het syndroom van Hunter is recessief, wat betekent dat als het individu één gezonde kopie van het gen heeft, de ziekte niet aanwezig zal zijn.

Mannen hebben slechts één X-chromosoom. Dit betekent dat als het X-chromosoom het gemuteerde (veranderde) IDS-gen heeft, hij het syndroom van Hunter zal ontwikkelen. Dit is de reden waarom het syndroom van Hunter veel vaker voorkomt bij mannen dan bij vrouwen; bij mannen is slechts één gemuteerd exemplaar van het IDS-gen nodig om het syndroom van Hunter te ontwikkelen.

Mannen geven alleen X-chromosomen door aan hun dochters, dus een dochter van een man met het syndroom van Hunter zal een gemuteerd gen erven. Mannen geven alleen Y-chromosomen door aan hun zonen en kunnen dus geen gemuteerd IDS-gen doorgeven aan hun zonen.

Een vrouw met een gemuteerd IDS-gen op één X-chromosoom en een gezond gen op het andere X-chromosoom heeft geen syndroom van Hunter, maar staat bekend als een drager. Dat wil zeggen dat zij het gemuteerde IDS-gen kan overdragen aan haar kinderen. Zij zal een van haar X-chromosomen doorgeven aan haar kind, dus er is een kans van 50% dat het chromosoom zal worden doorgegeven met het mutante IDS-gen.

In zeer zeldzame gevallen kan een vrouw het syndroom van Hunter ontwikkelen. Dit kan zijn omdat het X-chromosoom met de gezonde kopie van het IDS-gen een ander probleem heeft, of dat ze twee X-chromosomen heeft geërfd die elk een gemuteerd gen bevatten.